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冷凍干燥是一種相對溫和的干燥過程，但是相比于一般藥品，診斷試劑盒的凍干涉及到一些敏感的生物大分子，因而存在一定的風險。

基于ELISA和PCR方法的疾病診斷試劑盒中使用的試劑往往包含不穩定的成分，例如需要使用冷鏈運輸的酶和抗體，因此，診斷試劑盒的穩定商用一直是個具有挑戰性的問題。

生物分子診斷試劑的凍干

不同的分子對加工和儲存條件表現出不同的敏感性，對生物大分子而言，不僅需要保證分子在冷凍干燥后的化學完整性，而且還必須保持其三維結構，來盡可能大程度地減少由于聚集和變性等因素導致的活性下降。

小劑量診斷試劑

診斷試劑盒通常使用少量可以快速汽化的溶劑。盡管八連管中的幾微升的蒸發量較少，但仍可以通過平板或微流體通道來加速蒸發。考慮到Corona Virus Disease 2019病毒肺炎疫情的緊迫性，檢測試劑盒的產量和生產速度至關重要，因此許多Corona Virus Disease 2019病毒肺炎診斷試劑盒都采用96孔板，芯片或微流體芯片來進行生產。凍干機可以在很大程度上緩解這一困境。

生物分子的穩定性

盡管大多數生物分子（例如抗體和酶）對冷凍干燥的條件不敏感，但仍有些特例存在。對低溫敏感的蛋白質可能會在凍干過程中發生聚集或沉淀，但是這種情況可以通過緩慢降溫或添加表面活性劑來緩解。凍結濃縮效應可能會破壞某些成分，這一效應會隨著pH值一同變化。磷酸鹽緩沖液可能是造成這一效應的主要原因，更換pH緩沖液或快速冷卻通常可以解決此問題。蛋白質也容易受到界面效應的影響，這一效應與冰晶表面積成比例。通?？梢酝ㄟ^緩慢冷卻或使用控制成核技術來增加晶體的尺寸并減小表面積來抵消這一效應的影響。脫水應力會影響蛋白質的穩定性。在某些情況下，需要結合水才可以保持蛋白質的結構。加入冷凍保護劑或凍干保護劑可以減輕這種情況，并通過固定蛋白質和/或模仿結構水的作用來避免脫水應力。

甘油效應

PCR試劑中甘油的存在（如圖1）會造成嚴重的后果，因為它在常規的冷凍過程中不會凝固。如果溶液儲備充足的情況下，可以通過加入溶液稀釋甘油或添加賦形劑的方法來解決。但是，干餅（dried cake）中仍可能存在甘油，這會極大的影響穩定性和結構。Corona Virus Disease 2019病毒肺炎診斷試劑盒對于保質期的要求可能不如其他診斷試劑盒高，只需要幾個月的保質期即可，因此也可以使用低溫保存。這樣的話，甘油的存在對活性成分的穩定性影響較小。

 
                                                                圖1. PCR試劑中甘油的存在

容器和封裝

凍干容器（例如小瓶、試管、孔板、芯片等）和封裝的方式對熱傳遞和熱穩定性具有重大的影響。除了密封過程中實現*無水的挑戰之外，有些孔板對水的滲透性甚至大于封口（如圖2）。Ward博士在Webinar中提到，在低氧氣和低濕度條件下采用受控環境，并使用柔性隔離器可以降低產品中的水分含量。對于Corona Virus Disease 2019病毒肺炎檢測而言，初始性能和快速生產可能比長期穩定性更重要，因此某些密封措施可能不是必要的。

                      圖2 封蓋相關過程圖示

冷凍干燥設備

由于大多數相關企業都在提高Corona Virus Disease 2019病毒肺炎檢測試劑盒的產量，而非其長期穩定性。因此中試型凍干機即可滿足Corona Virus Disease 2019病毒肺炎檢測試劑盒的生產需求。一個典型的代表，SP Scientific生產的中試凍干機Ultra，可以一批凍干多達5,000個2 mL的西林瓶。對于大多數檢測試劑的生產而言，這樣的產量足以滿足需求。其他更大型的專為制藥行業設計的生產型凍干機，還具有診斷試劑生產所需的其他功能，例如蒸汽滅菌等。

SP Scientific Ultra 中試和小批量冷凍干燥機

SP Ultra中試型凍干機具有較大的產品擱板面積和容積率，可以輕松處理每批次多達5,000個2mL西林瓶或144個96孔板。

SP Scientific Benchmark生產型凍干機

SP Benchmark生產型凍干機專為更大批量的診斷試劑產品的生產而設計。其擁有一個典型的圓形產品室和內部的冷凝器設計，可改善低塌陷溫度的診斷試劑產品在極低的層板溫度下干燥時蒸氣輸送。層板面積從2㎡到20㎡不等。

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總結

以上所討論的問題中，最重要的是需要根據所討論分子的敏感性的不同，采用合適的凍干策略。同時還要考慮到其他對于診斷試劑的凍干要求。在進行Corona Virus Disease 2019病毒肺炎檢測試劑的凍干中，試劑的體積通常較小，但批次數量較大，并且優先重點是產量而不是長期穩定性。因此，在設計專門用于Corona Virus Disease 2019病毒肺炎檢測試劑盒的凍干方案時需要考慮這一點。